Robert Neville adalah seorang ilmuwan yang tidak dapat menghentikan penyebaran virus mengerikan yang tidak dapat disembuhkan dan buatan manusia. Immune, Neville sekarang adalah manusia terakhir yang selamat dari apa yang tersisa di New York City dan mungkin dunia. Selama tiga tahun, Neville dengan setia mengirimkan pesan radio setiap hari, sangat ingin menemukan orang yang selamat yang mungkin ada di luar sana. Tapi dia tidak sendirian.